| SEMINARIO CIC, 23 DE MAYO A LAS 12:30 H |
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Inhibición de la vía PI3K/Akt en lipid rafts es crucial para la inducción de apoptosis en células de linfoma de manto. |
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Seminario CIC, 23 de mayo a las 12:30 h |
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Inhibición de la vía PI3K/Akt en lipid rafts es crucial para la inducción de apoptosis en células de linfoma de manto. |
Fecha: 23-05-2012
Ponente: Mariana Reis Sobreiro, CIC-IBMCC (Universidad de Salamanca), Laboratorio 6
Lugar: Salón de Actos del CIC
Hora: 12:30
Título: Inhibición de la vía PI3K/Akt en lipid rafts es crucial para la inducción de apoptosis en células de linfoma de manto.
Abstract:
La continua proliferación de las células tumorales implica una gran demanda en la síntesis de nuevas membranas. Ya en los inicios de los años 90 se ha observado la acumulación irregular de colesterol en tumores y en los tejidos adyacentes. Al final de la misma década se postuló por primera vez la existencia de microdominios en la membrana plasmática, ricos en colesterol y especializados en señalización celular, denominados lipid rafts. Su existencia ha cambiado el panorama de la membrana plasmática y de la señalización celular. Los lipid rafts se han asociado a procesos aberrantes, como la oncogénesis y metástasis. Los denominados ATLs (antitumor lipids) son una familia de compuestos lipídicos, con afinidad por colesterol y selectivos de células tumorales. Inducen una reorganización del contenido proteico de los dominios raft, y estas alteraciones llevan a la muerte de la célula tumoral por activación de diferentes vías apoptóticas. Hemos observado que los ATLs inducen el reclutamiento del receptor de muerte Fas/CD95 y rafts. Así mismo otros compuestos, como aplidina, resveratrol, cisplatino, poseen un mecanismo de acción similar, sugiriendo que esto no se trata de algo exclusivo de los ATLs, si no de un mecanismo apoptótico más general. Recientemente se consideró que este mecanismo apoptótico puede ser una consecuencia de la inhibición de la ruta PI3K/Akt. En los lipid rafts de cáncer de próstata se identificó una población de Akt residente en rafts sensible a colesterol con un papel importante en oncogénesis. Así, la reportada acumulación de colesterol puede funcionar como señal activadora de la proliferación vía PI3K/Akt en lipid rafts, y podría sugerirse como un posible marcador, al menos parcial, de la acción selectiva de los ATLs. En células de linfoma de manto, MCL (mantle cell lymphoma), hemos observado que la acción de ATLs sobre los rafts bloquea la activación de la ruta PI3K/Akt, desplazando Akt y las quinasas reguladoras de la ruta, como p-PDK1, PI3K y mTOR. Los ATLs inhiben la fosforilación de Akt en Ser473 y de la mayoría de los substratos downstream, excluyendo GSK3. La acción apoptótica de los ATLs en MCL está íntimamente relacionada con los niveles de activación basal de Akt en líneas celulares y en células de pacientes. Su acción se potencia utilizando el inhibidor de PI3K, wortmannin y es inhibida utilizando pervanadato un activador de Akt. Inhibidores específicos de Akt reproducen los efectos de los ATLs y estímulos del microambiente tumoral, como CD40 o el contacto con células estromales, no protegen las células de la acción citotóxica los ATLs. Estos datos revelan la importancia de los lipid rafts en la regulación de la vía PI3K/Akt y en la supervivencia de las células de linfoma de manto. |
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